在生产实践中,同时使用两种或两种以上的药物可提高疗效,消除或减轻某些毒副作用,适当联合应用抗菌药也可减少耐药性的产生。但多种药物同时使用出现毒副作用或者不能达到理想效果。同时使用两种以上的药物,其在体内组织、器官或作用部位均可发生相互作用,使药效或不良反应增强或减弱。因此在联合用药时应该了解药动学和药效学的相互作用,以及药物的物理和化学作用等。这是我们临床兽医必须注意的。
现将抗菌药物的应用(药物配伍)及其注意事项介绍如下:
1 兽医实践中常用抗菌药物分类:
抗菌药可分为四种:A.繁殖期杀菌剂--快速杀菌药(青霉素类,头孢菌素类,万古霉素、杆菌肽)。B.静止杀菌剂--慢速杀菌药(氨基糖苷类、多粘菌素类、利福平)。C.快效抑菌剂--快速抑菌药(四环素类、氯霉素类、红霉素类、林可霉素类)。D.慢效抑菌剂--慢速抑菌(磺胺类)。
其中A+B→协同作用,合用常可获得协同作用,这是由于细胞壁的完整性被破坏后,第二类药物易于进入细胞内所致。A+C→拮抗作用,C类药物可迅速阻断细菌的蛋白质合成,使细菌基本处于静止状态,因此与A类合用时有导致C类活性减弱的可能。A+D→一般不会有重大影响,D类对A类的抗菌活性无重要影响,合用有时产生累加作用。有明显指征时如磺胺药与青霉素治脑部细菌感染,明显提高疗效;B+C→相加或增强作用,不拮抗,C+D→相加作用,C类和D类合用,常可获得累加作用。B+D→无关或相加作用。
2 联合用药的时机与注意事项
联合用药可产生协同、累加、无关和拮抗四种结果,联合用药的目的是为获得协同,即提高药物疗效,扩大抗菌谱,减轻毒副作用和防止或延缓耐药菌形成。如联用药物同时作用于细菌的几个主要代谢途径,常可取得有效的协同效果。
联合用药的指征是:
(1)病原菌未明的严重感染;
(2)单一抗菌药物不能控制的严重混合感染,如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等;
(3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症;
(4)长期用药细菌有可能产生耐药性,如结核;
(5)用以减少毒性反应;
(6)临床感染一般用两药联用即可,一般不需要三药联用或四药联用。
一般而言,杀菌性药物联用通常是协同的,而抑菌性药物,以累加方式起作用。静止期杀菌剂与速效抑菌剂联用,可产生累加或协同。应避免速效抑菌性药物先于或同时与繁殖期杀菌性药物联用,因细胞生长受到抑制而影响杀菌效果,出现拮抗。这是联合用药的一般准则。也有很多例外,如羧苄青霉素、羧噻吩青霉素能与氨基糖甙类发生相互作用而使之灭活。氨霉素能干扰许多杀菌性药物的作用,还与大环内酯类、林可霉素类竞争相同的核糖体结合位点而不能合用。
3 常用抗菌药物配伍及禁忌
青霉素类或头孢菌素类与氨基糖甙类联用,甲氧苄氨嘧啶与某些磺胺类药物合用,对某些致病菌常可获得协同作用。林可霉素与甲硝唑用于抗厌氧菌,并与氨基糖甙类合用抗G菌。某些半合成青霉素与妥布霉素或庆大霉素,用于抗绿脓杆菌。β-内酰胺类和酶抑制剂抗细菌钝化酶等。另外,己证实喹诺酮类与β-内酰胺类、氨基糖甙类、林可霉素和甲硝哒唑,在体外亦具有协同作用。
青霉素类和头孢菌素类:青霉素类和头孢菌素类与克拉维酸(棒酸)、舒巴坦、TMP合用有较好的抑酶保护和协同增效作用;青霉素类与氨基糖苷类药理上呈协同作用。(如有理化性质变化,分开使用);青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用(霉素类为快效杀菌剂,四环素类等为抑菌剂,合用干扰了青霉素类的作用)。典型的配伍禁忌:青霉素类与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用(酸碱度变化,理化性配伍禁忌);头孢菌素类忌与氨基糖苷类混合使用。青霉素类和头孢类在静脉注射时,最好与氯化钠配合。与5%或10%葡萄糖配合时应即配即用,长时间会破坏抗生素的效价。
氨基苷类:TMP可增强本品的作用,如丁胺卡那霉素与TMP合用对各种革兰氏阳性杆菌有效;氨基苷类可与多黏菌素类合用(阻碍蛋白质合成的不同环节),但不可与氯霉素类合用;氨基苷类同类药物不可联合应用,以免增强毒性;庆大霉素(或卡那霉素)可与喹诺酮类药物合用;链霉素与磺胺类药物配伍应用会发生水解失效;硫酸新霉素一般口服给药,与DVD配伍比TMP更好一些,与阿托品类配伍应用于仔猪腹泻。
四环素类:四环素类与同类药物及非同类药物如泰牧菌素(泰妙灵)、泰乐菌素配伍用于胃肠道和呼吸道感染时有协同作用;TMP、DVD对本品有明显的增效作用,适量硫酸钠(1∶1)同时给药,有利于本品吸收;碱性物质如Al(OH)3、NaHCO3、氨茶碱以及含钙、镁、铝、锌、铁等金属离子(包括含此类离子的中药)能与四环素类药物络合而阻滞四环素类吸收;四环素类与氯霉素类合用有较好的协同作用(阻碍蛋白质合成的不同环节)。
大环内酯类:红霉素与磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺间氧甲嘧啶、TMP的复方可用于治疗呼吸道病;红霉素与泰乐菌素或链霉素联用,可获得协同作用;北里霉素治疗时常与链霉素、氯霉素合用;泰乐菌素可与磺胺类合用;NaHCO3可增加本品的吸收;红霉素不宜与β-内酰胺类、林可霉素、氯霉素、四环素联用。
氯霉素类:氯霉素类与林可霉素、红霉素、链霉素、青霉素类、氟喹诺酮类等具有拮抗作用;氯霉素类也不可与磺胺类、NaHCO3、氨茶碱、人工盐等碱性药物配合使用。
氟喹诺酮类:氟喹诺酮类与杀菌性抗菌药(青霉素类、氨基苷类)及TMP在治疗特定细菌感染方面有协同作用,如环丙沙星+氨苄青霉素对金黄色葡萄球菌表现相加作用;环丙沙星+TMP对金黄色葡萄球菌、链球菌、禽大肠杆菌O2、鸡白痢沙门氏菌有协同作用;与利福平、氯霉素类、大环内酯类(如红霉素)、硝基呋喃类合用有拮抗作用;可与磺胺类药物配伍应用;慎与氨茶碱,因含铝、镁的抗酸剂及多属离子对本类药物的吸收有影响;给药期间饲喂全价饲料可干扰本品的吸收;抗胆碱药(如阿托品)会减少胃酸分泌,减少氟喹诺酮类的吸收,避免同时使用;氟喹诺酮类抑制茶碱的代谢,与茶碱联合应用时,使茶碱的血药浓度升高,可出现茶碱的毒性反应,应注意。
磺胺类:磺胺类与抗菌增效剂(TMP或DVD)合用有确定的协同作用;应尽量避免与青霉素类药物同时使用;液体型磺胺药不能与酸性药物如维生素C、盐酸麻黄素、四环素、青霉素等合用,否则会析出沉淀;固体剂型磺胺药物与氯化钙、氯化铵合用会增加泌尿系统的毒性。
林可酰胺类:林可霉素可与四环素或氟哌酸配合应用于治疗合并感染;林可霉素可与壮观霉素合用(利高霉素)治疗鸡慢性呼吸道病;有效供给口服补液盐和适量维生素可减少本品的副作用,提高疗效;林可霉素可与新霉素(用于乳腺炎)、恩诺沙星合用。
5 注意抗菌药物与免疫的关系
磺胺、四环素、利福平等药物可影响机体的免疫反应,引起防御机能不全,临床上猪丹毒、布氏杆菌的沙门氏病过早应用抗菌药会造成抗体出现推迟或不出现。在接种活菌每同时应用抗菌药(如四环素),明显影响疫苗的主动免疫过程,在用抗菌药物治传染病时,用药早、疗效高,但不利于抗体形成,易引起第二次感染,用药迟、疗效降低,但抗体形成好。一般在传染病爆发时,早用药治疗,病情控制后,进行必要的疫苗接种。在接种活菌苗时,一般在前三天到接种后1周,不宜用抗菌药物。
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